Вторник, 25 Февруари 2020
18
авг

Научни доказателства за намален риск: Токсикология на системи



Общ преглед

В света има близо 1 милиард пълнолетни пушачи. Пушенето причинява редица сериозни заболявания (в т.ч. сърдечносъдови заболявания, рак на белия дроб и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)), а тютюневият дим се счита за причинител на близо шест милиона смъртни случаи годишно. Отказът от пушене несъмнено е най-ефективната стратегия пушачите да намалят риска от вредни последствия и заболявания и от много години основните подходи за намаляване на вредата, свързана с цигарите, поставят ударението върху предотвратяване на пропушването и насърчаване на отказа от пушене. Въпреки значителния напредък от 1980 г. насам в намаляването на процента на ежедневно пушене, броят на пушачите стабилно нараства и някои предварителни данни сочат увеличение на процента пушачи сред мъжете.

В този контекст е налице нова възможност за намаляване на вредата от употребата на горими тютюневи изделия, а именно пълнолетните пушачи, които биха продължили да пушат, да преминат на по-малко вредни продукти със значително намалени концентрации на токсични и вредни вещества в сравнение с цигарите. Този подход, известен като намаляване на вредата от тютюна, бързо набира подкрепа сред широк кръг от заинтересовани страни (в т.ч. организации за опазване на общественото здраве, здравни специалисти и регулаторни органи) в много държави (в т.ч. Великобритания, САЩ и Швеция) и допълва действащите стратегии за намаляване на тютюнопушенето.

Пушенето е зависимост от никотина и придобит навик, който се задейства от разнообразни стимули от средата, и пушачите изпитват наслада от ритуалите, свързани с пушенето.

В нашия научноизследователски център 400 учени от световна класа от 30 области на знанието (в т.ч. токсикология, биология на системи и медицина) работят активно за разработването и оценката на негорими никотинови и тютюневи изделия с потенциал за значително намален индивидуален риск в сравнение с цигарите, които да удовлетворят пушачите, като се доближават в най-голяма степен до вкуса, удоволствието и ритуала на пушенето на цигари.

Нашият подход за научна оценка на ПНР е задълбочен, систематичен и включва няколко етапа. Програмата ни за научна оценка (показана на графиката по-долу) се състои от пет стъпки, чиято цел е събиране на пет вида научни данни.

Разработване на платформата

-          Намалено образуване на вредни и потенциално вредни вещества

Токсикологична оценка

-          Намалена токсичност и риск в лабораторни модели

Клинична оценка

-          Намалено излагане при пълнолетни пушачи

-          Намален риск при пълнолетни пушачи

Възприемане и поведение

-          Оценка на възприемането и поведението при пълнолетни пушачи, непушачи и бивши пушачи

-          Моделиране на ефекта за населението

Дългосрочна оценка

-          Разпространение

-          Наблюдение на безопасността на продуктите

Тези научни данни са от ключово значение, за да се докаже, че новите изделия, съдържащи тютюн и/или никотин, значително намаляват вредата и риска от заболявания, свързани с пушенето за отделните пушачи и имат положителен ефект за здравето на населението като цяло, което се извършва чрез сравнение на резултатите при пушачи и непушачи, и спрямо продължителното пушене.

На етапа на токсикологична оценка се прилага методът на токсикология на системи с основна цел да се определи дали употребата на ПНР намалява риска в лабораторни модели. Вторична цел е да се прецени дали преминаването от излагане на цигарен дим към излагане на аерозол от ПНР води до механистични изменения, които наподобяват тези при спиране на пушене в лабораторни модели. Методът на токсикология на системи се използва и за клинични проби, за да се установят промените, дължащи се на излагане, преди те да се превърнат във видим фенотип (ранно установяване/прогнозиране).

Токсикология на системи и продукти с намален риск

Макар че токсичността на продуктите обикновено се измерва за кратък период от време, техните неблагоприятни ефекти за здравето може да се проявят само след продължително излагане, какъвто е случаят със заболяванията, свързани с пушене. През последното десетилетие стана ясно, че познаването на биологичните механизми в основата на действието на веществата е от ключово значение, за да се обяснят техните токсични ефекти и неблагоприятните събития, които може да причинят.

Излагането на цигарен дим води до молекулярни изменения, които водят до смущения в биологичните механизми, а оттам и до клетъчни/тъканни изменения. Тези промени може да причинят физиологични изменения (например увреждания на органи/тъкани), проява на заболявания и вреда за населението (напр. смъртност). Въздействието на цигарения дим върху тази верига от причинно-следствено обвързани явления може да се определи количествено с помощта на класически и модерни методи на измерване като аналитична химия, цитология, хистопатология, физиологични измервания, „-омика“ технологии (например транскриптомика, протеомика, липидомика и метаболомика) и епидемиология. Тези данни може да се анализират посредством статистически методи и модерни подходи от изчислителната биология. Резултатите от горните изследвания осигуряват задълбочено познаване на ефектите, които излагането на дим причинява и съответно предоставят механистична база за оценка на ПНР.

Токсикологията на системи интегрира токсикология и количествен анализ на големи набори от данни за молекулярни и функционални изменения, възникващи на много нива на биологична организация. Токсикологията на системи дава възможност да се определят биологични мрежи и молекулярни пътеки, които се повлияват от излагането на активни вещества. Това осигурява по-изчерпателно познаване на причинените от излагането молекулярни, клетъчни и тъканни явления и тяхната причинно-следствена връзка с неблагоприятните последствия. Това знание може да се приложи са подробна оценка на риска от продукта за всеки отделен механизъм.

Този подход е особено полезен при съпоставяне на биологичните ефекти от аерозола от ПНР с тези от цигарения дим, тъй като чрез него може да се установи дали намаленото излагане води до намалени смущения във важни биологични процеси, в т.ч.  възпаление, клетъчен стрес, клетъчна пролиферация, възстановяване на тъкани и ангиогенеза, и съдба на клетките. Цигареният дим води до смущения в много от тези биологични процеси и има причинно-следствена връзка с развитието на заболявания, свързани с пушенето. Сложните подходи на изчислителната биология позволят количествено определяне на смущенията за всяка биологична мрежа (амплитуди на смущение на мрежата) и могат да бъдат сумирани в общ фактор за относително биологично въздействие (ОФОБВ).

Излагане – тестова единица – тестова система

Общо молекулярно профилиране

Изменения в общия молекулярен профил

Модели на биологични мрежи

-          Възпаление

-          Клетъчна пролиферация

-          Клетъчен стрес

-          Съдба на клетките

-          Възстановяване на тъкани и ангиогенеза

Амплитуди на смущения на мрежите

Фактор за биологично въздействие

Ние приложихме този подход за широк спектър от in vivo и in vitro изследвания с цел да сравним въздействието на аерозола от СНТ с това при излагане на цигарен дим. В проведеното 8-месечно изследване с мишки in vivo бе наблюдавано намалено въздействие върху патофизиологията, свързана със сърдечносъдови и дихателни заболявания след преминаване от излагане на цигарен дим на излагане на аерозол от СНТ в сравнение с мишки, които са изложени за продължителен период на цигарен дим.

Наскоро публикувахме няколко статии, в които демонстрираме потенциала на новите in vitro-базирани процедури за изпитване за реализиране на визията за токсикология от 21ви век. Бе установено по-ниско въздействие при повтарящо се излагане на аерозола от СНТ върху човешки гингивални тъкани в сравнение с това от цигарен дим. Неотдавна осъщественият мета-анализ, който включва функционални измервания (цитотоксичност, функционалност на цилиарните клетки, и профили на провъзпалителни медиатори) и модерни изчислителни подходи за анализ на набори от гени и причинно-следствено обогатяване на мрежите доведе до обстойна оценка на биологичното въздействие при остро излагане на аерозол от СНТ в сравнение с цигарен дим върху in vitro човешки органотипични устни, бронхиални и назални култури.

In vitro органотипични системи от култури

-          Назални

-          Устни

-          Бронхиални

In vitro система за излагане на аерозол

-          Модул за разреждане/дистрибуция

-          Базов модул за култивиране

-          Култури, посяти в Transwell вложки

Характеризиране на излагането:

Никотинови концентрации в дима/аерозола

Отлагане на карбонили в базовия модул

Биологични крайни точки

Хистология на културите

Цитотоксичност

Секрет на провъзпалителни медиатори

Траскриптомика

Базирана на мрежи токсикология на системи

*Продукти с намален риск (ПНР) е термин, с който обозначаваме продуктите, които представляват, биха могли да представляват или имат потенциала да представляват намален риск за пушачите, които преминат на тях в сравнение с продължителното пушене. Ние разполагаме с широка гама от ПНР на различен стадий на развитие, научна оценка и търговска реализация. Тъй като при нашите ПНР тютюнът не гори, те образуват много по-ниски количества вредни и потенциално вредни вещества в сравнение с цигарения дим.

Публикацията е спонсорирана от Филип Морис България

Източници

1. World Health Organization. WHO Report on the global tobacco epidemic, 2015. Available online @ http://www.who.int/tobacco/global_report/2015/report/en/

2. Ng et al. Smoking prevalence and cigarette consumption in 187 countries, 1980-2012. JAMA. 2014; 311: 183–192

3. Royal College of Physicians (2016) Nicotine without smoke: Tobacco harm reduction. London: RCP

4. Fagerström KO and Eissenberg T (2012) Dependence on tobacco and nicotine products: a case for product-specific assessment. Nicotine Tob. Res. 14:1382-1390.

5. Smith et al. (2016) Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 1: Description of the system and the scientific assessment program. Regul. Toxicol. Pharmacol. 81 Suppl 2:S17-S26.

6. Sturla et al. (2014) Systems Toxicology: from basic research to risk assessment. Chem. Res. Toxicol. 27:314-329, in press. (@PMI Science) (PMID: 24446777) (doi: 10.1021/tx400410s)

7. Hoeng et al. (2014) Toxicopanomics: applications of genomics, transcriptomics, proteomics and lipidomics in predictive mechanistic toxicology. In: Hayes' Principles and Methods of Toxicology, Sixth Edition. Oct 2014 , 295 -332. (doi: 10.1201/b17359-9)

8. Boue, et al. (2015). Causal biological network database: a comprehensive platform of causal biological network models focused on the pulmonary and vascular systems. Database 2015: bav030. (@PMI Science) (PMID: 25887162) - doi:10.1093/database/ba

9. Martin et al. (2014). Quantification of biological network perturbations for mechanistic insight and diagnostics using two-layer causal models. BMC Bioinformatics 15: 238. (@PMI Science) (PMID: 25015298) - doi:10.1186/1471-2105-15-238

10. Zanetti et al. (2017). Comparative systems toxicology analysis of cigarette smoke and aerosol from a candidate modified risk tobacco product in organotypic human gingival epithelial cultures: A 3-day repeated exposure study. Food Chem Toxicol 29(8): 1252-1269. (@PMI Science) (PMID: 28025120) - doi:10.1016/j.fct.2016.12.027

11. Thomson et al. (2013) Quantitative assessment of biological impact using transcriptomic data and mechanistic network models. Toxicol. Appl. Pharmacol. 272(3):863–78, (@PMI Science) (PMID: 23933166) (doi:10.1016/j.taap.2013.07.007)

12. Phillips et al. (2016). An 8-month systems toxicology inhalation/cessation study in Apoe-/- mice to investigate cardiovascular and respiratory exposure effects of a candidate modified risk tobacco product, THS 2.2, compared with conventional cigarettes. Toxicol Sci 149(2): 411-432. (@PMI Science) (PMID: 26609137) – (doi:10.1093/toxsci/kfv243)

13. Iskandar et al. (2017). Systems toxicology meta-analysis of in vitro assessment studies: biological impact of a candidate modified-risk tobacco product aerosol compared with cigarette smoke on human organotypic cultures of the aerodigestive tract. Toxicol Res, in press. (@PMI Science) - doi:10.1039/C7TX00047B



Коментари по темата

Правила на форума за коментари
BvFH


Още новини
Допълнителни предпазни средства са раздадени на работещите в медицинските пунктове
25.02.2020 19:06:59

Допълнителни предпазни средства са раздадени на работещите в медицинските пунктове

Днес на 28-те регионални здравни инспекции отново бяха дадени подробни указания за координиране н ...

За пет години 1748 лекарства са изтеглени от българския пазар
25.02.2020 17:09:41 Надежда Ненова

За пет години 1748 лекарства са изтеглени от българския пазар

От 2014 до 2019 г. 1748 лекарства са изтеглени от българския пазар. Само за миналата година те са ...




Актуална тема
Лъжичките катран в меда или упреците, когато е спасен човешки живот
10.08.2019 10:14:58 Надежда Ненова

Лъжичките катран в меда или упреците, когато е спасен човешки живот

В края на миналия месец лекари от две болници спасиха живота на свой колега, получил масивна бело ...

Кръглата маса и моделът „Ананиев“ (Обзор)
16.07.2019 17:33:30 Надежда Ненова

Кръглата маса и моделът „Ананиев“ (Обзор)

Повече здравни фондове ще разпределят парите, с които в момента борави НЗОК. Запазва се и доплаща ...

Безвъзмездното кръводаряване - възможно ли е наистина у нас?
22.01.2019 10:18:42 Надежда Ненова

Безвъзмездното кръводаряване - възможно ли е наистина у нас?

„Имате ли нужда от кръв?“ и „Предлагам изгодно!“ Това са два въпроса, кои ...

Пълно прекрояване на системата през Закона за бюджета на НЗОК предлагат управляващите
15.10.2018 18:31:56 Ирина Пекарева

Пълно прекрояване на системата през Закона за бюджета на НЗОК предлагат управляващите

Повсеместно прекрояване на здравната система планират управляващите. В огромната си част променит ...